Interakcje ligandrolu (LGD-4033) z innymi substancjami

Ligandrol (LGD-4033) rzadko stosowany jest w izolacji: obok często pojawiają się alkohol, leki przeciwbólowe, inne SARM, sterydy doustne czy „ochronne” suplementy. Oficjalnych badań interakcji lekowych dla tego związku nie prowadzono, dlatego redakcja przeanalizowała, jakie przecięcia ryzyka można przewidzieć na podstawie jego farmakologii i znanych obserwacji klinicznych.

Dlaczego o interakcjach LGD-4033 wiadomo tak mało

LGD-4033 to niesteroidowy selektywny modulator receptora androgenowego, stworzony przez firmę Ligand Pharmaceuticals do leczenia utraty masy mięśniowej. Związek przeszedł jedynie wczesne fazy badań klinicznych i nie uzyskał rejestracji jako lek w żadnym kraju. Nie ma zatem charakterystyki produktu leczniczego z rozdziałem „Interakcje z innymi produktami leczniczymi”, który zwykle powstaje na podstawie specjalnych badań.

Najbardziej znaną opublikowaną pracą jest randomizowane, kontrolowane placebo badanie Basaria i współautorów (2013). W nim 76 zdrowych młodych mężczyzn przez 21 dni otrzymywało 0,1, 0,3 lub 1 mg preparatu na dobę. Uczestnicy nie przyjmowali innych substancji czynnych, więc badanie opisuje działanie LGD-4033 „w czystej postaci”, ale nic nie mówi o łączeniu z innymi lekami.

W tej pracy okres półtrwania związku wynosił około 24–36 godzin. Dla tematu interakcji jest to ważne: substancja długo krąży we krwi, a zatem każdy inny lek przyjęty tego samego dnia lub następnego dnia faktycznie działa na tle LGD-4033. Kumulację przy codziennym przyjmowaniu również odnotowano.

Z powodu braku formalnych danych redakcja ocenia interakcje według trzech zasad: wspólne narządy docelowe (wątroba), takie same efekty fizjologiczne (tłumienie hormonów, obniżenie HDL) oraz znane interakcje androgenów jako klasy. To nie prognoza dla konkretnej osoby, lecz mapa miejsc, w których ryzyko najprawdopodobniej się sumuje.

Osobno podkreślmy: z uwagi na status związku artykuł ten nie zawiera i nie może zawierać zaleceń dotyczących łączenia LGD-4033 z czymkolwiek. Celem jest pokazanie, dlaczego takie połączenia są nieprzewidywalne.

Wątroba: główny punkt przecięcia ryzyka

W badaniu Basaria istotnych zmian enzymów wątrobowych u zdrowych ochotników w ciągu trzech tygodni nie odnotowano. Jednak po rozpowszechnieniu SARM na niekontrolowanym rynku w literaturze medycznej pojawiły się opisy polekowego uszkodzenia wątroby związanego właśnie z ligandrolem. W szczególności Barbara i współautorzy (2020) opisali przypadek cholestatycznego uszkodzenia wątroby z żółtaczką po kilku tygodniach przyjmowania LGD-4033.

Flores i koledzy (2020) donieśli o kilku przypadkach uszkodzenia wątroby na tle SARM, wśród których figurowały LGD-4033 i RAD-140. Charakterystyczny był obraz cholestatyczny: podwyższenie bilirubiny, świąd skóry, żółtaczka. U większości pacjentów stan poprawiał się po odstawieniu, ale powrót do zdrowia trwał tygodniami.

Gdy potencjał hepatotoksyczny jednej substancji nakłada się na obciążenie inną, ryzyko logicznie rośnie. Najbardziej oczywiści „partnerzy” z tego punktu widzenia to alkohol, paracetamol w wysokich dawkach, doustne sterydy 17-alfa-alkilowane, niektóre leki przeciwgrzybicze i przeciwgruźlicze, a także ekstrakty roślinne o znanej hepatotoksyczności.

• Alkohol— dodatkowe obciążenie wątroby i wpływ na profil lipidowy.
• Sterydy doustne (metandienon, oksandrolon, stanozolol)— znane ryzyko cholestazy, które może się sumować.
• Paracetamol w dużych dawkach— bezpośrednia hepatotoksyczność przy przedawkowaniu.
• Inne SARM— podobny mechanizm i te same doniesienia o uszkodzeniu wątroby.

Popularny pomysł „osłony wątroby” hepatoprotektorami nie ma podstaw dowodowych właśnie dla cholestazy indukowanej SARM. Pewniejszym wskaźnikiem jest kontrola laboratoryjna: ALT, AST, fosfataza alkaliczna, GGT i bilirubina, a przy pojawieniu się żółtaczki lub świądu — natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza.

Hormony, lipidy i układ sercowo-naczyniowy

Nawet w dawce 1 mg na dobę LGD-4033 w badaniu Basaria obniżał całkowity testosteron, globulinę wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz cholesterol HDL. Obniżenie HDL było zależne od dawki. Po zaprzestaniu przyjmowania wskaźniki wracały do wartości wyjściowych, ale w granicach trzytygodniowej obserwacji.

Każda inna substancja tłumiąca oś podwzgórze-przysadka-gonady nasila ten efekt. Testosteron, sterydy anaboliczne, inne SARM, progestageny — wszystkie działają przez ujemne sprzężenie zwrotne. Sumaryczne tłumienie może być głębsze i dłuższe niż od każdego składnika osobno.

Obniżenie HDL to nie tylko liczba laboratoryjna. Wskaźnik ten jest związany z ryzykiem sercowo-naczyniowym, a połączenie kilku substancji androgennych, zwłaszcza doustnych, może zmniejszać go znacznie silniej. Przegląd Endocrine Society dotyczący środków dopingowych (Pope et al., 2014) opisuje właśnie taki obraz dla sterydów anabolicznych.

Osoby przyjmujące leki przeciwnadciśnieniowe lub statyny powinny pamiętać: leki te przepisano dla stabilizacji stanu, a dodanie substancji o nieprzewidywalnym wpływie na lipidy i ciśnienie utrudnia kontrolę leczenia. O przyjmowaniu jakichkolwiek nieoficjalnych związków należy informować lekarza.

Wreszcie, tłumienie własnego testosteronu może maskować lub nasilać działanie innych leków hormonalnych, zwłaszcza terapii tarczycy czy glikokortykosteroidów, zmieniając samopoczucie i wyniki badań.

Leki i suplementy, na które warto zwrócić uwagę

Dla androgenów jako klasy znana jest interakcja z pośrednimi antykoagulantami w rodzaju warfaryny: testosteron i sterydy anaboliczne mogą nasilać ich działanie i zwiększać ryzyko krwawień. Charakterystyki preparatów testosteronu wprost wskazują na konieczność kontroli INR. Czy dotyczy to LGD-4033, nie zbadano, ale mechanistycznie wykluczyć takiej interakcji nie sposób.

Androgeny mogą też obniżać zapotrzebowanie na insulinę i doustne leki przeciwcukrzycowe, zmieniając wrażliwość na insulinę. Dla osób z cukrzycą każdy czynnik aktywny hormonalnie to powód do częstszej kontroli glukozy.

Zwykłe suplementy sportowe — kreatyna, białko, witamina D, omega-3 — nie mają znanych interakcji farmakologicznych z LGD-4033. Nie neutralizują one jednak ryzyka SARM i nie „chronią” przed nim, jak niekiedy twierdzą sprzedawcy.

Osobny temat to stymulanty i „spalacze tłuszczu”. Ich połączenie z substancjami androgennymi może jednocześnie podwyższać ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca i zaburzać sen. Dla osób z utajonymi problemami serca takie obciążenie jest niebezpieczne.

Ukryty czynnik: skład produktów nielegalnych

Najbardziej niedoceniana „interakcja” to ta, o której człowiek nie wie. Van Wagoner i współautorzy (2017) zbadali 44 produkty sprzedawane w internecie jako SARM. Jedynie 52% z nich rzeczywiście zawierało deklarowany SARM, a 39% zawierało inne niezarejestrowane substancje lecznicze. W części produktów substancji czynnej nie było w ogóle.

Oznacza to, że pod etykietą „ligandrol” może kryć się inny SARM, prohormon, stymulant czy nawet substancja z innej klasy farmakologicznej. Wszelkie kalkulacje dotyczące interakcji tracą wtedy sens, bo nie wiadomo, co dokładnie ze sobą oddziałuje.

FDA już w 2017 roku ostrzegła o niebezpieczeństwie produktów z SARM w suplementach kulturystycznych, podkreślając ryzyko dla wątroby, serca oraz prawdopodobieństwo udaru i zawału. Regulator wskazywał również, że takie produkty są nielegalnie sprzedawane jako suplementy diety.

Dla sportowców przechodzących kontrolę antydopingową dodatkowe ryzyko polega na tym, że LGD-4033 znajduje się na Liście zabronionej WADA (sekcja S1.2 „Inne środki anaboliczne”) i jest zabroniony stale — zarówno w trakcie zawodów, jak i poza nimi.

Wnioski redakcji

Formalnych badań interakcji lekowych LGD-4033 nie ma, dlatego wszelkie twierdzenia o „bezpiecznych połączeniach” nie mają podstaw naukowych.

Najbardziej prawdopodobne punkty przecięcia ryzyka to wątroba (z alkoholem, sterydami doustnymi, innymi SARM, lekami hepatotoksycznymi), oś hormonalna i lipidy (z jakimikolwiek androgenami), a także antykoagulanty i leki przeciwcukrzycowe.

Rzeczywisty skład produktów z nielegalnego rynku często nie odpowiada etykiecie, co czyni prognozę interakcji jeszcze mniej wiarygodną.

Jeśli przyjmujesz leki na stałe, każdą dodatkową substancję trzeba omówić z lekarzem. Redakcja poleca również nasze materiały o porównaniu ryzyka ligandrolu i sterydów anabolicznych, o interakcjach testolonu (RAD-140) z innymi substancjami oraz o laboratoryjnej kontroli wskaźników wątrobowych.

Bibliografia

1. Basaria S, Collins L, Dillon EL, et al. The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):87–95.
2. Barbara M, Dhingra S, Mindikoglu AL. Ligandrol (LGD-4033)-induced liver injury. ACG Case Rep J. 2020.
3. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Drug-induced liver injury by selective androgenic receptor modulators. Hepatol Commun. 2020;4(3):450–452.
4. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, et al. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
5. Pope HG Jr, Wood RI, Rogol A, et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2014;35(3):341–375.
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA warns against using SARMs in body-building products. 2017.
7. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.